提前结合MHC-II。在缺失Ii的情况下，正常的MHC-II抗原呈递功能被损伤，这些在ER未完全加工的蛋白通过暴露类似肽区域提前和MHC-II结合，直接表达于细胞膜表面进行抗原呈递。尽管这些错误蛋白也是自身抗原

　　近日，来自Osaka University的Hisashi Arase团队在Cell上发表了题为Neoself-antigens are the primary target for autoreactive T cells in human lupus的文章。团队以敲除小鼠和人类样本为模型，通过测序等多种研究手段分析发现，成年小鼠内敲除恒定链Ii后，新自体抗原被呈递，这些新抗原被识别为“非我”信号，激活新自体反应性T细胞（neoself-reative）并大量克隆性扩增，进而引起类似狼疮疾病的发生，该发现也在SLE病人血液中被验证。此外，这个机制也为Epstein-Barr virus（EBV）感染后狼疮发生率高的现象提供了证据支持。

　　细胞内Ii表达水平显着下调。相较于WT小鼠，敲除小鼠体内进一步的改变包括：细胞表面MHC-II表达下调；脾脏肿大、脾内细胞数量增多；总体淋巴细胞包括CD4+ T细胞比例保持不变，但其中effector/memory CD4+ T细胞，尤其是follicular helper CD4+ T

　　比例和绝对数量显着增多，Naïve B细胞比例降低；anti-nuclear antibodies

　　、anti-U1-ribonucleoprotein (RNP)/Sm IgG和anti-histone IgG显着升高；生存率显着降低。这些发现说明Ii表达降低后B细胞和T细胞功能异常，且这些变化和人类SLE体内表现一致。

　　将Ii-iKO和WT小鼠内脾脏细胞进行单细胞测序分析后发现，Ii表达降低后B细胞比例降低，浆母细胞/浆细胞

　　比例升高，B细胞内狼疮相关基因Fgr1, Fos, Jun, Nfkbia, Stat1和Cd69表达显着上调。通过对PBs/PCs细胞进行单细胞BCR测序后发现，IgG BCRs和免疫球蛋白重链可变区

　　（immunoglobulin heavy chain variable region, IGHV）

　　自体抗体的产生通常与要自体反应性T细胞的参与，因此，研究人员进一步探索自体反应性T细胞是如何参与这个过程的。首先，将WT内CD4+ T细胞取出后和Ii-iKO小鼠、WT小鼠的脾细胞共培养发现，Ii敲除的脾细胞能够显着提高IL2的产生，说明CD4+ T细胞能够识别Ii-iKO MHC-II提供的新自体抗原，对TCR分析后发现，大量克隆扩增的细胞主要是T

　　的抗原特异性，研究人员将检测到的TCRs整合在GFP标记表达鼠源CD4的T细胞内，当由MHC-II呈递的特定抗原被TCR识别后，下游GFP标签就会被激活，结果显示，Ii-iKO内脾细胞能够激活12/56个Ii-iKO特定TCR的GFP-T细胞，而WT内脾细胞针对WT特定TCR则没有显着激活，说明Ii的讲题能能够诱导新自体抗原-MHC-II呈递，引起下游T细胞克隆扩增。最后，研究人员将新自体抗原激活的特异性T细胞输回Ii-iKO动物体内发现，anti-ssDNA IgG在2周后显着升高，说明这些特异性扩增的T细胞确实参与了SLE疾病进展。

　　EBV通常能够作用于表达MHC-II的memory B细胞，并是SLE发病机制中的重要因素之一

　　。研究人员在细胞内感染EBV或过表达EBV激活因子BZLF1后发现，Ii的表达显着逐渐降低，并检测到大量蛋白被MHC-II呈递，进一步激活新自体反应性T细胞，促进SLE的发生。

　　阐明了在恒定链Ii水平降低的情况下如EBV感染，新自体抗原在MHC-II的呈递下，通过激活新自体反应性T细胞，打破自身耐受平衡，促进自身免疫疾病的发生，为自身免疫疾病提供了新的理论基础和治疗思路。